<p class="ql-block">從老年科學(xué)到精確老年醫(yī)學(xué)：理解和管理衰老的十四大標(biāo)志</p><p class="ql-block"><b>2013年版（九大標(biāo)志）《The hallmarks of Aging》《衰老標(biāo)識》</b>2013年發(fā)表于《Cell》雜志的文章：從分子與細(xì)胞層面，勾勒衰老基本輪廓。涵蓋基因組不穩(wěn)定性（DNA 損傷、突變）、端?？s短（染色體保護(hù)結(jié)構(gòu)隨分裂損耗）、表觀遺傳學(xué)改變（如甲基化等影響基因表達(dá)） ，還有蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失（合成、折疊、降解亂套）、營養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)（細(xì)胞感知營養(yǎng)異常），線粒體功能障礙（供能及產(chǎn)活性氧問題）、細(xì)胞衰老（不可逆生長停滯）、干細(xì)胞耗竭（更新分化能力降）、細(xì)胞間通訊改變（信號交流出問題 ），是衰老機(jī)制研究的基礎(chǔ)框架。</p><p class="ql-block"><b>2023年版（十二大標(biāo)志）《Hallmarks of aging: An expanding universe》《衰老的標(biāo)志:一個不斷膨脹的宇宙》</b>2023年發(fā)表于 《Cell》雜志的文章：在2013 年基礎(chǔ)上拓展，主要是在之前的9個衰老特征上新增了大自噬失能disabled macroautophagy、慢性炎癥chronic in?ammation、和生態(tài)失調(diào)dysbiosis 3個衰老特征。</p><p class="ql-block"><b>2025年版（十四大標(biāo)志）《From geroscience to precision geromedicine: Understanding and managing aging》《從老年科學(xué)到精確老年醫(yī)學(xué)：理解和管理衰老）》</b>2025年發(fā)表于《Cell》雜志的文章：新增細(xì)胞外基質(zhì)變化（基質(zhì)組成、結(jié)構(gòu)改變，影響細(xì)胞功能與組織穩(wěn)態(tài)）、社會-心理隔離（社會關(guān)系、心理層面孤立，經(jīng)身心交互加速衰老 ），把衰老研究從純生物維度，拓展到生物 - 社會心理綜合視角，讓衰老機(jī)制的拼圖更完整。</p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">詳細(xì)解讀一下這十四大衰老因素</b></p><p class="ql-block">文章將這些標(biāo)志分為三大類（如上圖），分別是<b>基本標(biāo)識</b>（Primary Hallmarks，驅(qū)動衰老進(jìn)程）、<b>拮抗標(biāo)識</b>（Antagonistic Hallmarks，對主要標(biāo)志的變化做出響應(yīng)）、<b>綜合標(biāo)志</b>（Integrative Hallmarks，解釋衰老表型）。</p><p class="ql-block"><b>01基因組不穩(wěn)定性：DNA的“生銹”危機(jī)</b></p><p class="ql-block">什么是基因組不穩(wěn)定性？ 我們的環(huán)境紛繁復(fù)雜，基因組的完整性和穩(wěn)定性會因外界化學(xué)因素、物理因素、生物因素，以及人體本身DNA的復(fù)制錯誤、氧化和染色體分離缺陷等因素而改變。</p><p class="ql-block">正常情況下，人體會自行修復(fù)這些受損的基因，來保持“天平”的平衡。但隨著年齡的增長，人體的修復(fù)效率會日漸降低。一旦修復(fù)的速度跟不上損傷的節(jié)奏，天平就失衡了，衰老便隨之發(fā)生。</p><p class="ql-block"><b>02端粒磨損：細(xì)胞的“生命倒計時”</b></p><p class="ql-block">什么是端粒磨損？端粒是指位于染色體末端的一小段DNA-蛋白質(zhì)復(fù)合體。細(xì)胞在分裂過程中，端粒會逐漸磨損縮短，經(jīng)過多次分裂，最終會導(dǎo)致細(xì)胞無法進(jìn)行正常復(fù)制分裂，從而引發(fā)細(xì)胞老化和凋亡。</p><p class="ql-block">端粒磨損是衰老的一個特征，研究發(fā)現(xiàn)，端粒的長度與衰老相關(guān)疾病有因果關(guān)系。就好像鞋子穿久了會磨損鞋帶頭部的保護(hù)套，如果鞋帶兩端的保護(hù)套沒有了，鞋帶就會散開。。 </p><p class="ql-block"><b>03表觀遺傳學(xué)：基因的“開關(guān)錯亂”</b></p><p class="ql-block">什么是表觀遺傳改變？DNA序列不變，但基因的“開關(guān)”（如DNA甲基化、組蛋白修飾）因年齡增長錯亂，導(dǎo)致細(xì)胞功能異常（比如老年斑、代謝變慢）。 例如 DNA 甲基化、組蛋白修飾等變化，不改變 DNA 序列但影響基因表達(dá)，調(diào)控細(xì)胞衰老進(jìn)程。 </p><p class="ql-block"><b>04蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失：細(xì)胞的“垃圾堆積”</b></p><p class="ql-block">什么是蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失？蛋白質(zhì)是組成人體一切細(xì)胞、組織的重要成分，它在人體細(xì)胞中的含量僅次于水。蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)是細(xì)胞利用一系列質(zhì)量控制機(jī)制來維持自身蛋白質(zhì)組正確的折疊，并降解不想要的或錯誤折疊蛋白。但是隨著年齡的增長，蛋白會出現(xiàn)錯誤翻譯、錯誤折疊或不完整蛋白質(zhì)的生產(chǎn)堆積、蛋白水解酶缺少等，因此蛋白的平衡會逐漸被破壞。</p><p class="ql-block">細(xì)胞維持蛋白質(zhì)合成、折疊、降解平衡能力下降，異常蛋白積累引發(fā)細(xì)胞功能障礙。（比如阿爾茨海默病的β淀粉樣蛋白堆積）。 </p><p class="ql-block"><b>05自噬功能障礙：細(xì)胞的“清潔工罷工”</b></p><p class="ql-block">什么是自噬功能障礙？自噬，實(shí)際上就是細(xì)胞自己吃掉自己，廢物再利用的代謝過程。簡單來說，就是自己造的垃圾，自己再回收利用。在正常情況下，自噬能夠維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)，在外界壓力、饑餓、缺氧和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等特殊情況下，自噬則是一種自我生存機(jī)制。</p><p class="ql-block">一旦自噬功能喪失，蛋白質(zhì)的清理及清除就會受到影響，就像家里的垃圾桶，長期得不到及時清理，便會垃圾成堆，污染家居環(huán)境。</p><p class="ql-block"><b>06營養(yǎng)感知失調(diào)：代謝的“指揮失靈”</b></p><p class="ql-block">什么是營養(yǎng)感知失調(diào)？營養(yǎng)素是維持生命的基石，對于生長、繁殖、組織更新等多種生命過程必不可少。營養(yǎng)感應(yīng)是人體在細(xì)胞層面進(jìn)化出的一系列與營養(yǎng)物質(zhì)感應(yīng)相關(guān)的信號通路，以感受和響應(yīng)人體攝入營養(yǎng)素的改變，并對體內(nèi)的營養(yǎng)素代謝進(jìn)行調(diào)控，以維護(hù)機(jī)體穩(wěn)態(tài)平衡。</p><p class="ql-block">營養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)是指細(xì)胞對營養(yǎng)（如胰島素、氨基酸）信號通路異常，如mTOR 通路，導(dǎo)致能量代謝失衡（比如中年后容易發(fā)胖、糖尿病風(fēng)險上升）。 </p><p class="ql-block"><b>07線粒體功能障礙：細(xì)胞的“能量工廠停電”</b></p><p class="ql-block"> 什么是線粒體功能障礙？</p><p class="ql-block">線粒體就像細(xì)胞運(yùn)作的發(fā)電站，持續(xù)為細(xì)胞提供動力，它還是炎癥觸發(fā)因素和細(xì)胞死亡因素。隨著年齡的增長，線粒體會因某些機(jī)制而出現(xiàn)功能障礙，進(jìn)而影響細(xì)胞的正常運(yùn)作。損害了線粒體對細(xì)胞生物能量的貢獻(xiàn)，還有可能造成自由基泛濫，并可能引發(fā)線粒體膜的高度通透性，導(dǎo)致炎癥發(fā)生和細(xì)胞死亡。</p><p class="ql-block">簡單來說，線粒體功能異常就好比手機(jī)電池受損，待機(jī)時間縮短，手機(jī)用不了多久就要關(guān)機(jī)。</p><p class="ql-block"><b>08細(xì)胞衰老：“僵尸細(xì)胞”的搗亂</b></p><p class="ql-block">什么是細(xì)胞衰老？ 細(xì)胞衰老是指細(xì)胞失去分裂和正常運(yùn)作的能力。正常情況下，衰老死亡的細(xì)胞會被機(jī)體的免疫系統(tǒng)清除，同時新生的細(xì)胞也不斷從相應(yīng)的組織器官生成，以彌補(bǔ)衰老死亡的細(xì)胞。</p><p class="ql-block">但是隨著年齡的增長，會產(chǎn)生過多的衰老細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，在許多疾病中，都會發(fā)生局灶性或組織特異性衰老細(xì)胞積聚。也有研究發(fā)現(xiàn)，消除衰老的細(xì)胞，也具有治療衰老相關(guān)癥狀的作用。</p><p class="ql-block"><b>09干細(xì)胞耗竭：組織的“修復(fù)儲備耗盡”</b></p><p class="ql-block">什么是干細(xì)胞耗竭？</p><p class="ql-block">簡單來講，干細(xì)胞是一類具有無限或永生的自我更新能力的細(xì)胞，其能夠產(chǎn)生至少一種類型且高度分化的子代細(xì)胞。干細(xì)胞具有自我更新和分化能力，在組織修復(fù)和再生中起著重要作用。</p><p class="ql-block">每個器官都有自己獨(dú)特的更新和修復(fù)策略，隨著時間的推移，干細(xì)胞的數(shù)量和功能會下降，干細(xì)胞耗竭意味著組織更新減少和損傷后組織修復(fù)受損。</p><p class="ql-block"><b>10細(xì)胞間通訊改變：組織的“信號斷聯(lián)”</b></p><p class="ql-block">什么是細(xì)胞間通訊改變 細(xì)胞通訊是指一個細(xì)胞發(fā)出的信息通過介質(zhì)傳遞到另一個細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)的反應(yīng)，從而維持組織和器官的正常運(yùn)作。簡單來說，人與人的溝通可以用電話、短信或者面談，而細(xì)胞之間的溝通，就是通過釋放各種信號分子來進(jìn)行通訊的。</p><p class="ql-block">細(xì)胞間通訊改變包括炎癥反應(yīng)的增加，免疫監(jiān)視能力下降，以及人類基因組和菌群交流的改變，最終導(dǎo)致生態(tài)失調(diào)。就好像電話欠費(fèi)了、手機(jī)沒電了，都可能導(dǎo)致交流受阻。</p><p class="ql-block"><b style="color:rgb(237, 35, 8);">11慢性炎癥（Inflammaging）：身體的“持續(xù)火災(zāi)”</b></p><p class="ql-block"><span style="color:rgb(237, 35, 8);">什么是慢性炎癥，炎癥無時不在，我們吃的食物、細(xì)胞的自然生長凋亡、脂肪細(xì)胞的分泌......在年齡增長的過程中，我們體內(nèi)的炎癥細(xì)胞因子、生物標(biāo)志物（CRP、IL-6、IL-8和TNF）也會隨之增多，導(dǎo)致炎癥加劇。與此同時，受炎癥的影響，我們的免疫功能也可能會不斷下降，導(dǎo)致細(xì)胞衰老、器官功能衰退，引發(fā)如動脈硬化、骨關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)退行性疾病等多種疾病。</span></p><p class="ql-block"><b style="color:rgb(237, 35, 8);">12微生態(tài)失衡</b></p><p class="ql-block"><span style="color:rgb(237, 35, 8);">什么是微生態(tài)失衡？腸道菌群，已成為多種生理過程的關(guān)鍵因素。例如營養(yǎng)物質(zhì)的消化和吸收、抵御病原體以及產(chǎn)生維生素、氨基酸衍生物、次級膽汁酸和短鏈脂肪酸等必需代謝物。腸道菌群還會向外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，以及其他遠(yuǎn)處器官發(fā)出信號，并對整體人體健康產(chǎn)生至關(guān)重要的作用。</span></p><p class="ql-block"><span style="color:rgb(237, 35, 8);">腸道菌群生態(tài)失調(diào)與許多疾病有關(guān)，例如肥胖、2 型糖尿病、潰瘍性結(jié)腸炎、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病和癌癥。菌群的紊亂，好比家里的院子，本來鮮花綻放變成了雜草叢生，蚊蠅滋生。</span></p><p class="ql-block"><b>13細(xì)胞外基質(zhì)變化：組織的“支架老化”</b></p><p class="ql-block">什么是細(xì)胞外基質(zhì)變化？</p><p class="ql-block">細(xì)胞外基質(zhì)是分布于細(xì)胞外的蛋白質(zhì)和多糖網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，主要由膠原蛋白、彈性蛋白、糖胺聚糖等成分構(gòu)成，對細(xì)胞功能及組織結(jié)構(gòu)起支撐和調(diào)控作用。隨著年齡增長或疾病進(jìn)展，細(xì)胞外基質(zhì)會發(fā)生顯著變化。</p><p class="ql-block">細(xì)胞外基質(zhì)（如膠原蛋白、透明質(zhì)酸）隨年齡降解或交聯(lián)，導(dǎo)致皮膚松弛、關(guān)節(jié)僵硬。 </p><p class="ql-block"><b style="color:rgb(237, 35, 8);">14社會-心理隔離：“孤獨(dú)的加速劑”</b></p><p class="ql-block">什么是社會-心理隔離</p><p class="ql-block"><b style="color:rgb(237, 35, 8);">與老年伴隨出現(xiàn)的身體機(jī)能下降、運(yùn)動不協(xié)調(diào)、記憶力減退和反應(yīng)遲鈍等會導(dǎo)致社會活動逐漸（自我）排斥，削弱了社會和情感聯(lián)系，進(jìn)一步導(dǎo)致焦慮、抑郁、孤獨(dú)和睡眠模式紊亂等心理或精神后果，從而加速衰老進(jìn)程。</b></p><p class="ql-block"><b style="color:rgb(237, 35, 8);">長期孤獨(dú)、壓力大，會通過神經(jīng)內(nèi)分泌通路（如皮質(zhì)醇升高）加速衰老（比如記憶力下降、免疫力變?nèi)酰? </b></p><p class="ql-block">簡短版</p><p class="ql-block">基因組不穩(wěn)定性：DNA因內(nèi)外因素受損，修復(fù)能力下降致突變積累。</p><p class="ql-block">端粒磨損：染色體末端保護(hù)帽隨分裂縮短，過短引細(xì)胞衰老或死亡。</p><p class="ql-block">表觀遺傳改變：基因“開關(guān)”錯亂，致細(xì)胞功能異常。</p><p class="ql-block">蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失：錯誤折疊蛋白堆積，破壞細(xì)胞功能。</p><p class="ql-block">細(xì)胞自噬失能：細(xì)胞“清理垃圾”機(jī)制減弱，受損細(xì)胞器堆積。</p><p class="ql-block">營養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)：細(xì)胞對營養(yǎng)感知紊亂，致能量代謝失衡。</p><p class="ql-block">線粒體功能障礙：細(xì)胞“發(fā)電廠”功能下降，供能不足且釋放過量自由基。</p><p class="ql-block">細(xì)胞衰老：衰老細(xì)胞釋放炎癥因子，“毒害”周圍細(xì)胞。</p><p class="ql-block">干細(xì)胞耗竭：干細(xì)胞數(shù)量減少、功能下降，影響組織修復(fù)。</p><p class="ql-block">細(xì)胞間通訊改變：細(xì)胞信號交流異常，組織協(xié)調(diào)能力下降。</p><p class="ql-block">慢性炎癥：衰老伴隨的長期低水平炎癥，損傷組織。</p><p class="ql-block">生態(tài)失調(diào)：皮膚等微生態(tài)平衡被打破。 </p><p class="ql-block">細(xì)胞外基質(zhì)變化（新增）：基質(zhì)組成、結(jié)構(gòu)改變，影響細(xì)胞功能與組織穩(wěn)態(tài)。 </p><p class="ql-block">社會-心理隔離（新增）：社會關(guān)系、心理孤立經(jīng)身心交互加速衰老。</p> <p class="ql-block"><b>改變可以改變的因素，促進(jìn)難以改變的狀態(tài)，努力促進(jìn)整體實(shí)力提升。</b></p>