SGLT2i治療常染色體顯性遺傳多囊腎?。ˋDPKD）的獲益與風(fēng)險(xiǎn)

韓若冰

【前言】鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2的抑制劑（SGLT2i）改變了慢性腎臟?。–KD）的治療格局，2024 KDIGO-CKD管理實(shí)踐指南推薦SGLT2i用于CKD患者的一線治療。然而，之前的大型RCT研究時(shí)皆排除了常染色體顯性遺傳多囊腎病（ADPKD）患者?？紤]到ADPKD缺乏有效的治療方法，在該患者群體中使用SGLT2i將引起人們的極大興趣。 Part 1∣SGLT2i在CKD中的作用機(jī)制 SGLT2i改變了CKD的治療格局，其主要作用機(jī)制超越了降糖效果。通過(guò)作用于近端腎小管中的SGLT2，這些藥物減少了鈉和葡萄糖的重吸收，增加了到達(dá)致密斑的鈉量。這一過(guò)程通過(guò)管-球反饋機(jī)制降低了腎小球內(nèi)壓（在1型糖尿病患者中表現(xiàn)收縮入球小動(dòng)脈，而在2型糖尿病中表現(xiàn)為擴(kuò)張出球小動(dòng)脈，見圖1），緩解了高濾過(guò)狀態(tài)，從而保護(hù)腎小球免受過(guò)度壓力，有助于減少蛋白尿。通過(guò)促進(jìn)尿糖、滲透性利尿和增加鈉排泄，SGLT2i還能改善血糖控制、減輕體重和細(xì)胞外液容量，并使血壓略有下降。這些效果在糖尿病和非糖尿病腎病中均有體現(xiàn)。 圖1. SGLT2抑制后的腎血流動(dòng)力學(xué)變化。① SGLT2負(fù)責(zé)近端小管早期 80%~90% 的葡萄糖重吸收，在生理?xiàng)l件下，SGLT1重吸收剩余10%的濾過(guò)葡萄糖。② 在高血糖狀態(tài)下，葡萄糖濾過(guò)增加，導(dǎo)致SGLT2上調(diào)，從而增加鈉和葡萄糖的重吸收。SGLT2i主要阻斷SGLT2的作用，③ 使鈉和葡萄糖向遠(yuǎn)端腎小管的輸送增加。④ 在1型糖尿病或高濾過(guò)狀態(tài)下，鈉向致密斑管狀上皮細(xì)胞的輸送增加，誘導(dǎo)腺苷生成，激活腺苷A1受體，導(dǎo)致胞質(zhì)內(nèi)鈣離子增加。⑤ 最終恢復(fù)管-球反饋，導(dǎo)致入球小動(dòng)脈收縮。⑥ 在2型糖尿病且腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）阻斷的情況下，SGLT2i可能以不同的方式作用于腎小動(dòng)脈。SGLT2i增加腺苷和前列腺素的生成，⑦ 在 RAAS阻斷的情況下導(dǎo)致出球小動(dòng)脈擴(kuò)張。 除了對(duì)腎臟和全身血流動(dòng)力學(xué)的影響外，SGLT2i還對(duì)參與CKD進(jìn)展的多種細(xì)胞和代謝途徑產(chǎn)生其他影響（見圖2）。這些效應(yīng)的綜合影響或許也能解釋為何 SGLT2i不僅能改善腎小球健康，還能改善腎小管健康，比如減少急性腎損傷（AKI），這一點(diǎn)得到了多項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)（RCT）數(shù)據(jù)的支持。通過(guò)減輕近端腎小管的工作負(fù)荷，它們降低了氧需求，緩解了腎皮質(zhì)缺氧的影響，而缺氧是腎小管損傷和間質(zhì)纖維化的重要驅(qū)動(dòng)因素。與此同時(shí)，這些藥物還能提高線粒體效率并減少氧化應(yīng)激，這些機(jī)制有助于它們對(duì)腎細(xì)胞發(fā)揮保護(hù)作用。SGLT2i誘導(dǎo)的輕度酮癥提供了另一種能量來(lái)源，通過(guò)減少對(duì)葡萄糖代謝的依賴并限制活性氧的生成，帶來(lái)了額外的代謝優(yōu)勢(shì)。SGLT2i還能減少促炎細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素-6 和腫瘤壞死因子-α，并下調(diào)與纖維化相關(guān)的通路，尤其是由轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β 介導(dǎo)的通路。目前認(rèn)為，這些多方面的效應(yīng)解釋了SGLT2i在各種CKD階段和病因中對(duì)腎臟的保護(hù)作用。 圖2. SGLT2i直接腎臟保護(hù)作用機(jī)制。 Part 2∣SGLT2i安全性 在DAPA-CKD和EMPA-KIDNEY這兩項(xiàng)研究中，SGLT2i組和安慰劑組的嚴(yán)重不良事件（SAE）發(fā)生率總體相似。在CREDENCE研究中，卡格列凈組的糖尿病酮癥酸中毒發(fā)生率較低，但高于安慰劑組，而在另外兩項(xiàng)針對(duì)非糖尿病CKD患者的近期研究中未發(fā)現(xiàn)此類信號(hào)。對(duì)大型RCT試驗(yàn)中副作用進(jìn)行綜合分析的薈萃分析進(jìn)一步突顯了這一類藥物出色的風(fēng)險(xiǎn)效益比。重要的是，盡管尿糖增多，但CKD患者總體尿路感染的風(fēng)險(xiǎn)僅略有增加，與總體人群情況相似（RR分別為 1.09 和 1.08）。只有生殖器真菌感染的發(fā)生率在臨床上顯著升高，但在CKD患者和總體人群中情況相似（RR分別為 2.98 和 3.57）。這一點(diǎn)尤為重要，因?yàn)槟壳霸S多醫(yī)生在向患者介紹SGLT2i時(shí)，似乎仍過(guò)分強(qiáng)調(diào)尿路感染的風(fēng)險(xiǎn)。此外，生殖器感染的風(fēng)險(xiǎn)可以通過(guò)強(qiáng)調(diào)生殖器衛(wèi)生的重要性以及一旦出現(xiàn)癥狀就盡早治療來(lái)很好地加以控制。盡管有大量證據(jù)表明SGLT2i的安全性，但在ADPKD患者中，存在一些理論機(jī)制可能會(huì)造成特定風(fēng)險(xiǎn)，例如囊腫感染或加速囊腫生成。這些機(jī)制需要在未來(lái)的試驗(yàn)中進(jìn)一步研究，接下來(lái)將對(duì)此進(jìn)行討論。 Part 3∣SGLT2i在ADPKD——疾病特異性考慮因素和風(fēng)險(xiǎn)？ 鑒于 SGLT2i對(duì)代謝和腎臟生理的影響，將這些治療用于ADPKD在多個(gè)層面上似乎很有前景（見圖3）。重要的是，腎小球內(nèi)高壓力被認(rèn)為在 ADPKD中起作用，而SGLT2i能有效針對(duì)這一問(wèn)題。實(shí)際上，盡管總腎體積（TKV）僅輕度增大且腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）接近正常或得以保留，但 ADPKD患者在年輕成人時(shí)期就已出現(xiàn)明顯的腎臟異常，包括有效腎血漿流量減少、濾過(guò)分?jǐn)?shù)增加以及尿白蛋白排泄量略有上升。SGLT2i可改善蛋白尿，而蛋白尿已知與ADPKD疾病進(jìn)展相關(guān)。有趣的是，目前唯一可用的ADPKD靶向治療藥物——V2受體拮抗劑托伐普坦，也能降低蛋白尿。此外，SGLT2i引起的輕度酮癥在ADPKD中也頗具意義。生酮飲食已被認(rèn)為是ADPKD的一種潛在治療方法，且基線時(shí)β-羥基丁酸（一種關(guān)鍵的酮體）水平升高已被證明與未來(lái)eGFR下降程度較輕相關(guān)。沿著這一思路，肥胖似乎是該疾病的一個(gè)關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。在ADPKD中，病情進(jìn)展以及SGLT2抑制作用有助于減輕體重。鑒于SGLT2i對(duì)疾病進(jìn)展的影響，其潛在減少腎結(jié)石形成的作用在ADPKD中可能具有重要意義。 圖3. SGLT2i對(duì)ADPKD的潛在疾病特異性作用：益處還是風(fēng)險(xiǎn)？注：BP，血壓；UACR，尿白蛋白-肌酐比值。 然而，盡管 SGLT2抑制在ADPKD中具有潛在的疾病特異性益處，但在實(shí)際證據(jù)產(chǎn)生之前，不能排除其安全性風(fēng)險(xiǎn)（見圖3）。值得注意的是，SGLT2抑制已被觀察到會(huì)增加抗利尿激素（AVP）水平：這是驅(qū)動(dòng)ADPKD疾病進(jìn)展的關(guān)鍵激素，也是唯一被證實(shí)對(duì)這種疾病有效的靶向治療藥物托伐普坦的主要作用靶點(diǎn)。SGLT2i對(duì)AVP的影響首先在嚙齒動(dòng)物中被發(fā)現(xiàn)，隨后在患有1型糖尿病的年輕成年人中得到了證實(shí)。此外，兩項(xiàng)針對(duì)無(wú)糖尿病CKD患者的機(jī)制研究，即DAPASALT 和 DIAMOND，進(jìn)一步證實(shí)了這一結(jié)果。此外，尿糖可能會(huì)增加集合管質(zhì)膜上促腎素原受體的豐度，從而刺激纖維化，而恩格列凈已被認(rèn)為通過(guò)增加腎小管上皮細(xì)胞和集合管內(nèi)皮細(xì)胞的大小來(lái)增加腎臟重量。適度治療所導(dǎo)致的加壓素和糖尿水平的升高是否確實(shí)會(huì)促使ADPKD病情發(fā)展尚不明確。不過(guò)，這一發(fā)現(xiàn)清楚地表明，有必要通過(guò)專門針對(duì)ADPKD患者使用SGLT2i的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)獲取證據(jù)，包括有關(guān)TKV的安全性數(shù)據(jù)。 Part 4∣SGLT2i在ADPKD的臨床前數(shù)據(jù) 關(guān)于SGLT2i在多囊腎?。≒KD）動(dòng)物模型中的研究共有四項(xiàng)。在兩項(xiàng)分別針對(duì)Cy/+Han： SPRD 大鼠（ADPKD的臨床前模型）的研究中，對(duì)雙SGLT1/2抑制劑根皮苷和選擇性SGLT2i——達(dá)格列凈進(jìn)行了分析。兩種治療均誘導(dǎo)了持續(xù)的糖尿和滲透性利尿。根皮苷顯著減少了腎囊腫的生長(zhǎng)，改善了腎功能，并降低了尿白蛋白排泄。在體外實(shí)驗(yàn)中，從Cy/+ Han： SPRD 大鼠分離出的腎小管上皮細(xì)胞中，根皮苷抑制了MAP激酶通路的激活。達(dá)格列凈改善了腎功能并減少了蛋白尿，但并未導(dǎo)致囊腫生長(zhǎng)或腎小管上皮細(xì)胞增殖的減少，這表明與根皮苷相比，在該模型中的作用較為有限。在PCK大鼠中，使用達(dá)格列凈治療3周后，肌酐和血尿素氮清除率有所增加，但接受治療的大鼠蛋白尿增加了4倍。6 周后，對(duì)腎功能的影響不再顯著，而使用達(dá)格列凈治療組的腎囊腫體積和腎重卻有所增加。 卡格列凈是另一種SGLT2i，在條件性iKsp-Pkd1缺失的ADPKD小鼠模型中進(jìn)行了測(cè)試。研究發(fā)現(xiàn)，卡格列凈并未減緩該模型中的囊腫生長(zhǎng)或改善腎功能，且與未治療的對(duì)照組相比，用二甲雙胍/卡格列凈組合治療的小鼠腎臟重量更高。此外，在ADPKD的人類類器官芯片模型中研究了葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)在囊腫形成中的作用。研究結(jié)果表明，葡萄糖吸收會(huì)促進(jìn)囊腫生長(zhǎng)，而根皮苷和達(dá)格列凈可減少該模型中的囊腫擴(kuò)張。值得注意的是，所用模型的差異可能解釋了一些相互矛盾的研究結(jié)果。例如，Cy/+ Han：SPRD 大鼠的囊腫與 PCK 大鼠和 iKsp-Pkd1 缺失小鼠模型不同，源自近端小管，這限制了其與人類 ADPKD 的相關(guān)性，因?yàn)槿祟?ADPKD 的囊腫主要源自遠(yuǎn)端腎單位。同樣，人類類器官模型也不包含集合管成分。此外，該模型中囊腫的頂膜朝外這一事實(shí)也限制了研究結(jié)果的可轉(zhuǎn)化性。綜合來(lái)看，目前可得的臨床前數(shù)據(jù)尚無(wú)定論，其中四分之一的研究表明可能對(duì)ADPKD有不良影響，一項(xiàng)研究結(jié)果不明確，一項(xiàng)表明可能有益，還有一項(xiàng)研究對(duì)腎功能和TKV變化的報(bào)告結(jié)果則截然相反（見表1）。 表1. SGLT2i在多囊腎（PKD）動(dòng)物模型中的臨床前證據(jù)概述。 Part 5∣SGLT2i在ADPKD中有臨床證據(jù)嗎？ 目前，由于先前針對(duì)糖尿病和非糖尿病CKD的臨床試驗(yàn)都將ADPKD列為排除標(biāo)準(zhǔn)，因此尚無(wú)關(guān)于SGLT2i在ADPKD中使用的臨床試驗(yàn)證據(jù)。現(xiàn)有專家聲明和綜述中普遍認(rèn)為，來(lái)自臨床前模型的數(shù)據(jù)尚無(wú)定論，且由于缺乏臨床試驗(yàn)的安全性數(shù)據(jù)，目前不應(yīng)在ADPKD 者中使用 SGLT2i。目前在Medline上可獲取的證據(jù)僅限于觀察性數(shù)據(jù)，包括兩個(gè)病例系列和兩份病例報(bào)告，總共提供了29名接受SGLT2i治療的ADPKD患者的回顧性數(shù)據(jù)。其中最大的病例系列分析了20名患者在102±20天期間的數(shù)據(jù)，表明 SGLT2i可能與TKV增加有關(guān)?；仡櫺匝芯吭O(shè)計(jì)以及使用橢球方程估算TKV凸顯了方法學(xué)上的局限性，提示應(yīng)謹(jǐn)慎解讀結(jié)果。在另一病例系列（n = 7，中位觀察時(shí)間 20 個(gè)月）中，雖然也觀察到腎體積顯著增加，但eGFR斜率有所改善。作者推測(cè)聯(lián)合使用RAS抑制劑和SGLT2i可能具有潛在的有益效果。最近發(fā)布的關(guān)于ADPKD診斷和治療的KDIGO指南強(qiáng)調(diào)了缺乏相關(guān)證據(jù)，其中指出“目前不建議在ADPKD患者中使用SGLT2i，因?yàn)锳DPKD患者被排除在臨床試驗(yàn)之外，因此其安全性尚未得到評(píng)估”，并且“ADPKD 患者的糖尿病管理應(yīng)與其他形式的CKD患者相同，但可能的例外是目前不建議ADPKD患者使用SGLT2i”。因此，KDIGO工作組認(rèn)為，目前在ADPKD患者中使用SGLT2i的唯一潛在理由是存在心力衰竭。相應(yīng)地，盡管歐洲藥品管理局（EMA）和美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）對(duì)SGLT2i的批準(zhǔn)都包含廣泛的CKD 應(yīng)癥，但FDA對(duì)達(dá)格列凈和恩格列凈的標(biāo)簽信息都聲明這些藥物不推薦用于多囊腎病患者。 Part 6∣SGLT2i在ADPKD中應(yīng)用的最新研究結(jié)果 6.1∣SGLT2i在ADPKD中應(yīng)用的最新研究結(jié)果∣研究一 2025年04月，日本千葉國(guó)際衛(wèi)生福利大學(xué)Uchiyama K等人發(fā)表了達(dá)格列凈對(duì)接受托伐普坦治療的ADPKD患者療效的開放標(biāo)簽、隨機(jī)、對(duì)照、交叉試驗(yàn)的研究結(jié)果（見圖4）。該研究納入27名患者被隨機(jī)平衡，接受10 mg達(dá)格列凈或不服用達(dá)格列凈的常規(guī)護(hù)理6個(gè)月。主要終點(diǎn)是通過(guò)1至6個(gè)月的線性回歸確定的eGFR的斜率，次要終點(diǎn)包括TKV的變化。eGFR是根據(jù)肌酐水平（eGFRcr）、胱抑素C水平（eGFcys）以及eGFRcr和eGFRcys的平均值（eGFRcr-cys）計(jì)算。 圖4. 試驗(yàn)過(guò)程的交叉流程圖。 研究結(jié)果：在達(dá)格列凈試驗(yàn)期間，eGFRcr-cys和eGFRcys斜率與未使用達(dá)格列凈時(shí)相比顯著減緩（分別為2.57±7.88 vs -5.65±9.57 ml/min/1.73m2/年，P=0.002；3.91±11.40 vs -8.43±13.44 ml/min/1.73m2/年，P=0.003）（見圖5）。同時(shí)，使用達(dá)格列凈試驗(yàn)期間，eGFRcr斜率可能有所減緩（1.03±10.78 vs -3.66±8.88 ml/min//1.73m2/年，P=0.06）。 圖5. 采用線性混合模型1組和2組在整個(gè)研究期間（從0個(gè)月到12個(gè)月）（a）eGFRcr-cys 、（b）eGFRcys 和（c）eGFRcr 值的平均變化。該模型包含固定效應(yīng)，如組別（1 或 2）、時(shí)間段（0 - 12 個(gè)月）和 0 個(gè)月時(shí)的 eGFR，以及交互項(xiàng)（時(shí)間段×組別）。注：Cr，肌酐；Cys，胱抑素C；DAPA，達(dá)格列凈；eGFR，估算腎小球?yàn)V過(guò)率。 線性混合模型A證實(shí)，在達(dá)格列凈試驗(yàn)期間，4個(gè)月時(shí)的eGFRcr-cys和 eGFRcys 的估計(jì)邊際均值顯著高于未使用達(dá)格列凈期間的值（分別為 63.5 ± 0.9 vs 59.5 ± 0.8 ml/min/1.73m2，P= 0.003；75.3 ± 1.4 vs 69.2 ± 1.3 ml/min/1.73m2，P= 0.003），6 個(gè)月時(shí)亦是如此（分別為 62.5 ± 0.8 vs 58.7 ± 0.8 ml/min/1.73m2，P= 0.003；73.7 ± 1.2 vs 67.5 ± 1.2 ml/min/1.73m2，P= 0.002；見圖 6a和b）。此外，在5個(gè)月時(shí)，達(dá)格列凈試驗(yàn)期間的eGFRcr-cys顯著高于未使用達(dá)格列凈期間的值，而eGFRcr則有升高的趨勢(shì)（分別為 62.3 ± 0.9 vs 59.5 ± 0.9 ml/min/1.73m2，P<0.05；52.4 ± 0.7 vs 50.3 ± 0.8 ml/min/1.73m2，P= 0.09；圖 6a和c）。 圖6. 采用線性混合模型使用達(dá)格列凈和未使用達(dá)格列凈期間（從1個(gè)月到6個(gè)月）（a）eGFRcr-cys 、（b）eGFRcys 和（c）eGFRcr 值的平均變化。該模型包含固定效應(yīng)，試驗(yàn)（使用或未使用達(dá)格列凈）、時(shí)間段（1 - 6個(gè)月）和1個(gè)月時(shí)的 eGFR，以及交互項(xiàng)（時(shí)間段×試驗(yàn)）。注：*P<0.05,**P<0.01，與未使用達(dá)格列凈期間比較。 相反，以0 個(gè)月為基線的線性混合模型B確認(rèn)，在達(dá)格列凈試驗(yàn)期間，1 個(gè)月時(shí)eGFR急劇下降（初始下降），而在未使用達(dá)格列凈期間，由于1組患者從初始下降中恢復(fù)，eGFR略有上升（見圖7）。因此，在達(dá)格列凈治療期間，從1個(gè)月到6個(gè)月，eGFR持續(xù)且顯著低于未使用達(dá)格列凈期間。 圖7. 采用線性混合模型使用達(dá)格列凈和未使用達(dá)格列凈期間（從0個(gè)月到6個(gè)月）（a）eGFRcr-cys 、（b）eGFRcys 和（c）eGFRcr 值的平均變化。該模型包含固定效應(yīng)，試驗(yàn)（使用或未使用達(dá)格列凈）、時(shí)間段（0 - 6個(gè)月）和0個(gè)月時(shí)的eGFR，以及交互項(xiàng)（時(shí)間段×試驗(yàn)）。注：**P<0.01,***P<0.001，與未使用達(dá)格列凈期間比較。 與未使用達(dá)格列凈時(shí)相比，試驗(yàn)期間使用達(dá)格列凈時(shí)6個(gè)月的TKV變化顯著減緩（-0.44±4.91% vs 5.04±8.09%，P=0.01）。 安全性：這些安全性結(jié)果包括在使用達(dá)格列凈期間2次和未使用達(dá)格列凈期間1次COVID-19感染，以及達(dá)格列凈治療期間1例腎囊腫感染而需要住院治療。然而，在感染期間沒(méi)有觀察到膿尿，懷疑是血源性感染。因此，主治醫(yī)生認(rèn)為達(dá)格列凈使用與腎囊腫感染之間的因果關(guān)系不太可能。 研究結(jié)論：在接受托伐普坦治療的ADPKD患者中，達(dá)格列凈可能在減緩ADPKD進(jìn)展方面具有疊加效應(yīng)。 6.2∣SGLT2i在ADPKD中應(yīng)用的最新研究結(jié)果∣研究二 2025年05月，美國(guó)加州大學(xué)Eswarappa M等人發(fā)表了ADPKD的回顧性隊(duì)列研究成果。該研究納入348名使用SGLT2i治療的ADPKD患者，其中93%為男性，平均年齡68±11歲，中位基線eGFR 53ml/min/1.73m2（四分位距：16-127），近1/3患者有心衰，1/2患者有缺血性心臟病或卒中，幾乎所有患者有高血壓。超過(guò)1/2患者使用RASi和/或利尿劑。僅1名患者在啟動(dòng)SGLT2i時(shí)在使用托伐普坦治療。比較SGLT2i與二肽基肽酶-4抑制劑（DPP4i）對(duì)eGFR斜率的影響。 研究結(jié)果：在開始使用SGLT2i的前一年，患者平均有 2.6±1.0 次 eGFR 測(cè)量值，在開始使用后的第一年平均有 2.5±1.1 次 eGFR 測(cè)量值。多重插補(bǔ)SGLT2i治療前后的 eGFR 軌跡，見圖8。在所有模型中，約18%的患者在開始使用 SGLT2i后的一年因不依從性而被刪失。 圖8. SGLT2i治療前后多重插補(bǔ)后的eGFR軌跡。 在未調(diào)整的模型中，開始使用前的eGFR斜率為-0.79（95% CI，-1.26 至 -0.33）ml/min/1.73m2/90d。在開始使用SGLT2i后的前3個(gè)月，eGFR下降速度更高，為-2.75（-4.00 至 -1.50）ml/min/1.73 m2/90 d。相反，在隨后的3至12個(gè)月期間，eGFR斜率穩(wěn)定在-0.15（-0.77 至 0.48）ml/min/1.73 m2/90d。3至12個(gè)月的eGFR斜率與開始使用前的 eGFR斜率相比無(wú)顯著差異，斜率差值為0.65（-0.09至1.39）ml/min/1.73 m2/90d。在對(duì)依從性進(jìn)行加權(quán)并調(diào)整基線協(xié)變量后重復(fù)了分析，結(jié)果相似。糖尿病的存在并未改變SGLT2i使用對(duì)eGFR斜率的影響。 在348名使用SGLT2i的ADPKD患者中，有217名患有2型糖尿病，將其與198名使用二肽基肽酶4抑制劑（DPP4i）的ADPKD伴2型糖尿病患者進(jìn)行了比較。在應(yīng)用傾向評(píng)分加權(quán)（IPTWs）之前，SGLT2i使用者與 DPP4i使用者相比，中位糖化血紅蛋白（HgbA1c）更低，心衰、缺血性心臟病或卒中的患病比例更高，利尿劑使用比例也更高。此外，在對(duì)缺失的eGFR進(jìn)行多重插補(bǔ)之前，SGLT2i 和 DPP4i 使用者在藥物開始使用后的eGFR檢查次數(shù)上沒(méi)有差異。多重插補(bǔ)治療前后的eGFR軌跡，見圖9。 圖9. SGLT2i和DPP4i治療前后未插補(bǔ)和多重插補(bǔ)后的eGFR軌跡。 總體而言，在隨訪期間，4%的SGLT2i使用者和5%的DPP4i使用者死亡，1%的SGLT2i使用者和3%的DPP4i使用者發(fā)展為終末期腎病（ESKD）。在符合方案集分析中，治療開始后的前3個(gè)月，開始使用 SGLT2i的患者的eGFR斜率為-3.13（95% CI，-4.70至-1.56）ml/min/1.73m2/90 d，開始使用 DPP4i的患者的eGFR斜率為0.90（-0.93 至 2.72）ml/min/1.73 m2/90d；比較發(fā)現(xiàn)，SGLT2i使用者的 eGFR下降速度比DPP4i使用者快 -4.03（-6.45 至-1.60）ml/min/1.73 m2/90d。相比之下，在隨后的3至12個(gè)月期間，SGLT2i 使用者的eGFR斜率為 -0.17（-0.92 至 0.59）ml/min/1.73 m2/90d，DPP4i使用者的eGFR斜率為 -1.45（-2.26 至 -0.65）ml/min/1.73 m2/90d。兩組間 eGFR斜率的差異明顯有利于SGLT2i使用者，斜率差異為 1.29（0.16 至 2.41）ml/min/1.73 m2/90d。 研究結(jié)論：在患有輕度ADPKD且糖尿病和心血管疾病患病率較高的老年患者中，開始使用SGLT2i后，患者的eGFR在最初3個(gè)月有所下降，但在接下來(lái)長(zhǎng)達(dá)一年的隨訪期間趨于穩(wěn)定。與DPP4i相比，在同時(shí)患有2型糖尿病的患者中，使用SGLT2i在用藥后3至12個(gè)月期間eGFR下降速度較慢。這些發(fā)現(xiàn)表明，對(duì)于合并癥可能在腎功能下降中起更大作用的老年ADPKD患者，SGLT2i可能有益，但仍需進(jìn)一步研究。 Part 7∣即將進(jìn)行的3期試驗(yàn)—SGLT2i在ADPKD中使用的最后一步 最近，有兩項(xiàng)倡議報(bào)告稱成功獲得了充分強(qiáng)力的試驗(yàn)資金，以證明SGLT2i在ADPKD中的有效性。 由Rouen和Brest（法國(guó)）協(xié)調(diào)的DAPA-PKD試驗(yàn)將在32個(gè)研究地點(diǎn)招募400名參與者。參與者將在24個(gè)月內(nèi)以1:1的比例隨機(jī)服用10mg達(dá)格列凈或安慰劑；主要終點(diǎn)將是磁共振成像測(cè)量的TKV的變化，而次要終點(diǎn)將包括eGFR斜率和心血管終點(diǎn)的分析。TKV被選為主要結(jié)局，因?yàn)樗茿DPKD疾病進(jìn)展的公認(rèn)替代標(biāo)志物，在相對(duì)較短的隨訪期內(nèi)對(duì)結(jié)構(gòu)變化敏感，并且鑒于相互矛盾的臨床前數(shù)據(jù)表明SGLT2i可能會(huì)影響囊腫生長(zhǎng)，因此特別重要。 STOP-PKD是由Clogne（德國(guó)）與荷蘭Dutch DIPAK聯(lián)盟密切合作協(xié)調(diào)的一項(xiàng)倡議，將在四個(gè)歐洲國(guó)家（德國(guó)、荷蘭、西班牙、奧地利）的24個(gè)地點(diǎn)招募420名患者。與DAPA-PKD一樣，參與者將以1:1的比例隨機(jī)服用10mg達(dá)格列凈或安慰劑，但持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，為36個(gè)月。重要的是，主要終點(diǎn)將是慢性eGFR斜率，次要終點(diǎn)將涵蓋與腎臟疾病進(jìn)展相關(guān)的其他結(jié)果，包括總eGFR斜率、白蛋白尿和腎結(jié)石。為了解釋SGLT2i對(duì)血管加壓素的誘導(dǎo)作用，將對(duì)前150名參與者進(jìn)行一項(xiàng)中期安全性分析，重點(diǎn)關(guān)注1年后TKV的變化，以排除TKV增加的主要信號(hào)，同時(shí)考慮到迄今為止獲得的eGFR數(shù)據(jù)。此外，將對(duì)前200名參與者進(jìn)行無(wú)效性分析，重點(diǎn)關(guān)注2年后eGFR的變化。 DAPA-PKD和STOP-PKD預(yù)計(jì)將于2025年底/2026年初開始招募。這兩項(xiàng)試驗(yàn)都包括18歲以上的患者，反映了ADPKD等遺傳性疾病早期治療的迫切需要?？紤]到60歲以上腎功能維持的患者不太可能出現(xiàn)快速疾病進(jìn)展，合并癥可能是該年齡段腎功能喪失的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，STOP-PKD的年齡上限為60歲。以eGFR斜率為主要終點(diǎn)，研究SGLT2i對(duì)ADPKD真正特異性腎功能下降的影響是這項(xiàng)試驗(yàn)的核心。相比之下，DAPA-PKD根據(jù)不同的主要終點(diǎn)（TKV）和關(guān)鍵的次要終點(diǎn)（心血管事件）招募75歲以下的患者。這兩項(xiàng)關(guān)鍵試驗(yàn)將在密切的互動(dòng)中協(xié)調(diào)，包括納入標(biāo)準(zhǔn)和結(jié)果參數(shù)的協(xié)調(diào)，以便在試驗(yàn)完成后進(jìn)行個(gè)體患者水平的匯總分析，即FLOZIN-PKD研究，以提高整體功效和相關(guān)亞組分析，并最終解決SGLT2i在ADPKD中的價(jià)值問(wèn)題。DAPA-PKD和STOP-PKD試驗(yàn)均未包括接受托伐普坦治療的參與者。這一決定是由多種因素驅(qū)動(dòng)的：較高的尿液滲透壓可以增強(qiáng)利尿作用，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的多尿；接受聯(lián)合治療的患者可能面臨更大的停藥風(fēng)險(xiǎn)；在研究期間中斷托伐普坦治療可能會(huì)使eGFR斜率分析復(fù)雜化；托伐普坦治療亞組的小樣本將限制有意義分析的潛力。如果SGLT2i在ADPKD中顯示出益處，則需要評(píng)估與托伐普坦聯(lián)合給藥的安全性和潛在的額外作用。 Part 8∣現(xiàn)狀與結(jié)論 將SGLT2i增加到糖尿病和非糖尿病腎病的現(xiàn)有治療策略中是一個(gè)重要的里程碑。有幾條論點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了它們對(duì)ADPKD患者的潛在益處。然而，考慮到缺乏這一特殊患者群體的療效數(shù)據(jù)和安全性問(wèn)題，這些治療方法無(wú)法用于ADPKD患者。目前正在進(jìn)行的幾項(xiàng)舉措旨在縮小這一證據(jù)差距，包括兩項(xiàng)具有第3階段設(shè)計(jì)的充分強(qiáng)力試驗(yàn)，這將使我們能夠在未來(lái)幾年內(nèi)就ADPKD中SGLT2i的風(fēng)險(xiǎn)效益比得出最終結(jié)論。

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SGLT2i治療常染色體顯性遺傳多囊腎?。ˋDPKD）的獲益與風(fēng)險(xiǎn)

韓若冰

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