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干細胞

足跡

<p class="ql-block">我們講過DNA的編碼區(qū)和非編碼區(qū)以及表觀遺傳修飾，知道非編碼區(qū)以及表觀遺傳修飾在控制編碼區(qū)對合成蛋白質(zhì)的信息表達，哪些基因對應表達合成哪些蛋白質(zhì)，哪些蛋白質(zhì)對應組成哪些細胞，哪些細胞構成哪種器官組織，最終構成了人體，大概就這么回事，一切都是從干細胞開始。而受精卵就是第一個干細胞，當精子和卵子結合形成受精卵（第1天，細胞數(shù)量1個），約30小時后完成第一次分裂，形成2個細胞，之后每12-24小時分裂一次，到第3天達8細胞階段，部分胚胎可能達16細胞，第4天分裂至16-32個，這時這些細胞排列緊密，構成了桑葚胚（形狀像桑葚）。到桑葚胚為止，它們都是全能干細胞。</p> <p class="ql-block">為什么叫"全能"呢？因為此時表觀遺傳修飾這個開關未使用，未對任何基因進行"封印"（即尚未建立細胞特異性模式），基因表達不受約束，每個細胞都能讀取基因組的全部信息，具備所有潛能。那為什么叫"干細胞"呢？"干"譯自英文"stem"，意為"樹干"。有了樹干，才有枝葉、花朵。</p> <p class="ql-block">葚胚發(fā)育至第5-6天形成囊胚，囊胚之后就沒有全能了，囊胚外層滋養(yǎng)層的細胞不再屬于干細胞范疇，它將發(fā)育為胎盤等胚外組織，而內(nèi)部的內(nèi)細胞團則成為多能干細胞。為什么叫"多能干細胞"呢？因為表觀遺傳修飾這個開關（DNA甲基化等修飾）開始啟用，DNA的一些片段不給表達了，細胞功能開始分化了，不過只朝大的方向進行。內(nèi)細胞團形成胚胎組織，此時細胞數(shù)量約100-200個。第7-14天時囊胚著床，內(nèi)細胞團分化為外胚層、中胚層和內(nèi)胚層三個胚層，此時表觀遺傳修飾引導多能干細胞向特定方向分化：外胚層將發(fā)育為神經(jīng)、表皮等，中胚層將發(fā)育為肌肉、骨骼、血液等，內(nèi)胚層將發(fā)育為消化、呼吸等內(nèi)臟器官。這時細胞數(shù)量增至數(shù)千個。</p> <p class="ql-block">第3-8周，器官發(fā)生期開始了，多能干細胞進一步特化為專能干細胞。為什么叫"專能干細胞"？因為基因調(diào)控更專業(yè)化，特定基因被選擇性沉默或激活，細胞僅具備向某一器官的細胞類型分化的專能，如肝細胞、心肌細胞的前體細胞。此時細胞數(shù)量可達數(shù)百萬個。</p> <p class="ql-block">第8周起，專能干細胞逐步分化為各類功能細胞，功能細胞進入終末分化狀態(tài)，執(zhí)行特定功能，如神經(jīng)細胞、紅細胞、腸絨毛細胞……各有各的使命。</p> <p class="ql-block">第9周至第40周，是出生前的胎兒期，專能干細胞持續(xù)分化，生成更多功能細胞，各器官系統(tǒng)逐步成熟，功能逐漸完善，細胞數(shù)量呈指數(shù)級增長，從數(shù)百萬個增至數(shù)十億個，胎兒體型從幾厘米長到數(shù)十厘米。</p> <p class="ql-block">出生后，嬰兒體內(nèi)仍保留著大量專能干細胞，繼續(xù)分化出功能細胞，如骨細胞、毛發(fā)細胞。到青春期，身體發(fā)育達到高峰，專能干細胞的活性也處于巔峰狀態(tài)，保障身體發(fā)育和器官功能強化，此時人體細胞總數(shù)可達50萬億個，絕大多數(shù)是功能細胞。</p> <p class="ql-block">成年后（20-60歲），專能干細胞仍持續(xù)分化，以補充衰老死亡的功能細胞，如皮膚的基底干細胞每周分化一次，替換脫落的表皮細胞；腸道絨毛的上皮專能干細胞每3-5天更新一批，保障消化吸收功能的腸上皮細胞；骨髓中的造血專能干細胞每天生成數(shù)十億個血細胞，補充衰老死亡的紅細胞、白細胞；大腦海馬體和側腦室室管膜下區(qū)僅有數(shù)千個的神經(jīng)干細胞，負責生成少量新神經(jīng)元。這一階段，細胞總數(shù)相對穩(wěn)定，但25歲后專能干細胞的活性會緩慢下降，導致功能細胞的更新也變慢，身體的修復能力開始減弱。</p> <p class="ql-block">進入老年（60歲以上），專能干細胞的"戰(zhàn)斗力"明顯衰退，例如骨髓中造血干細胞的數(shù)量僅為青年時期的1/5。另外，表觀遺傳修飾紊亂，讓干細胞分化出的功能細胞出現(xiàn)缺陷的概率增大。最終，當功能細胞的損耗超過干細胞的補充能力，器官功能逐漸退化，生命便走向自然終結。</p> <p class="ql-block">從受精卵開始的幾十個全能干細胞，到多能、專能干細胞，再到功能細胞，人的一生，生老病死就這么回事。這一過程，我們可以把干細胞理解為一部全能手機，有的功能被關掉，有的被啟動，變成多能手機；接下去有的人只用它來通話，有的人只用它來看視頻……就變成專能手機，但生物過程遠比電子設備復雜。</p> <p class="ql-block">今天，我們聽到很多干細胞療法，其實它就是利用干細胞的自我更新和分化特性，讓其在體內(nèi)或體外分化為所需的功能細胞，用以替代或修復受損的細胞、組織，從而達到治療疾病的目的，主要涉及胚胎干細胞（多能）、成體干細胞（專能）以及誘導多能干細胞（通過化學重編程獲得人多能干細胞，兼具胚胎干細胞和成體干細胞的部分優(yōu)勢）。</p> <p class="ql-block">在臨床應用中，臨床試驗顯示，移植造血干細胞治療白血病、地中海貧血等血液系統(tǒng)疾病，移植神經(jīng)干細胞以緩解帕金森病患者的運動障礙……未來，干細胞療法應該可以通過生成健康的功能細胞，替代病變細胞來治療癌癥、艾滋病等疾病。但胚胎干細胞涉及破壞胚胎，還存在較大倫理爭議，在實際應用中受到諸多限制。</p><p class="ql-block">2022年3月，中國科學家首次在體外培養(yǎng)出“最年輕”的人類全能干細胞（8細胞期胚胎樣細胞），標志著繼諾貝爾獎（日本科學家）“誘導多能干細胞”后，人類首次在實驗室中從更早期發(fā)育階段實現(xiàn)全能干細胞的穩(wěn)定培養(yǎng)，為器官再生、疾病模型構建及生育醫(yī)學提供全新可能。</p>