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蝦青素對肝脂代謝與晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)作用

華師傅?道醫(yī)養(yǎng)生

<p class="ql-block">非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是最常見的慢性肝病，病程上可從單純性的脂肪性變性發(fā)展到非酒精性脂肪性肝炎，甚至肝硬化、肝癌。蝦青素（AX）是存在于微藻、真菌和甲殼類動物體內(nèi)的一種脂溶性類胡蘿卜素，它是一種天然的抗氧化劑，能夠猝滅活性氧并清除自由基，具有抗炎、抗腫瘤、抗糖尿病及心血管和神經(jīng)保護等多種有益作用。生物節(jié)律也稱生物鐘，是生物（尤其是哺乳動物）體內(nèi)影響動物行為及各種生理生化活動，隨日落日出而呈現(xiàn)晝夜變化的自主性分子機制，它會隨外界環(huán)境（如光/暗、溫度等）變化而對節(jié)律作相應(yīng)調(diào)整和修正。</p><p class="ql-block">來自武漢輕工大學(xué)生物與制藥工程學(xué)院的左正宇、邵洋、劉楊和劉志國*等人通過高脂/高膽固醇飼喂建立NAFLD小鼠模型及添加蝦青素的干預(yù)模型，研究蝦青素對NAFLD代謝異常的改善作用以及對高脂所致的生物節(jié)律絮亂的干預(yù)作用。對研究蝦青素干預(yù)對晝夜節(jié)律的影響以及針對性地開展蝦青素營養(yǎng)干預(yù)具有一定意義。</p> <p class="ql-block">1、蝦青素干預(yù)對小鼠體質(zhì)量、肝臟指數(shù)以及肥胖指數(shù)的影響</p><p class="ql-block">與CON組相比，HFD組的體質(zhì)量高度顯著增加（P＜0.001）。AX組小鼠體質(zhì)量與HFD組相比無明顯差異。HFD組小鼠肝臟指數(shù)相較CON組高度顯著增加（P＜0.001），而AX組與HFD組相比高度顯著降低（P＜0.001）。HFD組肥胖指數(shù)比CON組高度顯著增加（P＜0.001），添加蝦青素干預(yù)后，肥胖指數(shù)極顯著降低（P＜0.01）。上述結(jié)果表明，高脂飼喂導(dǎo)致了小鼠肥胖及肝臟肥大，使其脂肪沉積增加，而蝦青素干預(yù)則可顯著改善肝臟指數(shù)與肥胖指數(shù)。</p><p class="ql-block">2、蝦青素干預(yù)對小鼠血脂水平及晝夜節(jié)律的影響</p><p class="ql-block">高脂/高膽固醇飼喂12 周后，小鼠血清主要血脂水平呈現(xiàn)總體升高趨勢（HDL-C濃度下降），尤其以TC和LDL-C濃度升高顯著，而經(jīng)過蝦青素干預(yù)后，高脂所致血脂異常得到顯著改善。進一步觀察血脂的晝夜節(jié)律變化情況，結(jié)果顯示不同血脂指標在ZT0（早）、ZT12（晚）間呈現(xiàn)不同的變化規(guī)律且差異明顯。各組TG濃度在ZT0時均極顯著高于ZT12時（P＜0.01，P＜0.001），呈現(xiàn)顯著的早晚差異。ZT12時HFD組TG濃度高于CON組，但差異不顯著，而AX組TG濃度均顯著低于HFD組（P＜0.05）。TC濃度的晝夜節(jié)律變化與TG濃度有所不同，各組在ZT0時TC濃度均略低于ZT12時，但無顯著性差異。其中HFD組不管在ZT0時還是ZT12時均高度顯著高于CON組，而AX組經(jīng)蝦青素干預(yù)后TC濃度明顯恢復(fù)，并在ZT12時顯著低于HFD組。LDL-C濃度的變化更為顯著，CON組在ZT12時LDL-C濃度顯著高于ZT0時（P＜0.05），表明正常飼養(yǎng)時小鼠LDL-C濃度呈現(xiàn)典型的晝夜節(jié)律變化；在高脂飼養(yǎng)條件下，LDL-C濃度大幅升高，早晚間的差異消失，蝦青素干預(yù)則顯著降低了LDL-C濃度，但尚未恢復(fù)到正常水平和晝夜節(jié)律。HDL-C濃度的變化與LDL-C濃度相反，CON組在ZT0時高于ZT12時，HFD組在ZT0時高度顯著降低，且晝夜節(jié)律消失，而蝦青素干預(yù)可大幅提高HDL-C濃度。</p><p class="ql-block">總地來說，高脂飼喂導(dǎo)致小鼠肝臟血脂水平升高（HDL-C濃度除外），尤其是TC濃度升高明顯，而蝦青素干預(yù)可以有效降低TC和LDL-C濃度，升高HDL-C濃度，改善脂質(zhì)的代謝。血脂的晝夜節(jié)律波動是正常的生理現(xiàn)象，反映了機體晝夜代謝活動的差異，高脂飼養(yǎng)條件下，脂代謝的負荷增加，打破了正常的脂質(zhì)波動規(guī)律，呈現(xiàn)異常的血脂晝夜節(jié)律變化。推測蝦青素干預(yù)能改善脂質(zhì)代謝，部分恢復(fù)血脂水平和正常節(jié)律。</p><p class="ql-block">3、蝦青素干預(yù)對高脂誘導(dǎo)的肝損傷的緩解作用</p><p class="ql-block">與CON組相比，HFD組小鼠血清中ALT和AST活力均高度顯著升高。AX組ALT、AST活力較HFD組極顯著降低，但沒有回落到CON組水平。表明HFD組小鼠存在顯著的肝受損情況，添加蝦青素干預(yù)則可顯著緩解肝臟的損傷。</p><p class="ql-block">4、肝臟組織病理學(xué)變化分析</p><p class="ql-block">HFD組小鼠肝葉細胞腫脹，大小不一的脂滴散布于胞質(zhì)中，細胞核居邊，細胞與細胞之間的界限模糊不清，肝竇狹窄，肝小葉內(nèi)及匯管區(qū)有炎性細胞浸潤。AX組脂肪變性與炎性浸潤程度較HFD組都有相應(yīng)減輕。</p><p class="ql-block">5、蝦青素對肝臟脂代謝相關(guān)基因mRNA表達情況的影響</p><p class="ql-block">FASN是內(nèi)源性脂肪酸合成的限速酶，在控制脂肪酸合成中具有重要作用。CON組中FASN mRNA的表達存在顯著的晝夜節(jié)律變化，即ZT0時（反映動物的活動狀態(tài)）的mRNA表達量高度顯著高于ZT12時（反映動物的休息狀態(tài)）（P＜0.001）；而在高脂飼養(yǎng)條件下，F(xiàn)ASN mRNA表達的節(jié)律變化發(fā)生顯著改變，在ZT0時mRNA表達量極顯著低于CON組（P＜0.01），而在ZT12時反而高度顯著高于CON組，反映了高脂飼養(yǎng)導(dǎo)致FASN mRNA表達及內(nèi)源性脂肪酸合成節(jié)律的絮亂。經(jīng)蝦青素干預(yù)后，F(xiàn)ASN mRNA的表達量恢復(fù)到正常節(jié)律特征（ZT0時高、ZT12時低），并均低于CON組的表達水平，表明添加蝦青素干預(yù)后，F(xiàn)ASN mRNA表達及其代表的內(nèi)源性脂肪酸合成在ZT0和ZT12時同步受到抑制。</p><p class="ql-block">CD36是肝細胞上攝取脂肪酸的受體，其mRNA表達也呈現(xiàn)晝夜節(jié)律變化，其在ZT0時的表達量高于ZT12時。而HDF組CD36 mRNA的表達顯著上調(diào)，早晚間的表達量差異縮小。蝦青素干預(yù)則可同步增加CD36 mRNA在早晚的表達量。上述結(jié)果表明，蝦青素對改善高脂條件下內(nèi)源性脂肪酸的合成和血液中脂肪酸的攝取有顯著作用，同時其對高脂所致相關(guān)基因表達的節(jié)律紊亂有較好的保護作用。</p><p class="ql-block">6、蝦青素干預(yù)對肝臟膽固醇代謝相關(guān)基因mRNA表達與節(jié)律變化的影響</p><p class="ql-block">HMGCR是膽固醇合成的關(guān)鍵酶，HMGCR節(jié)律表達特征與FASN和CD36完全不同，它主要以ZT12時（小鼠的休息時間）的表達為主。正常小鼠HMGCR mRNA水平在ZT12時高度顯著高于ZT0時。HFD組HMGCR mRNA早晚的表達都高度顯著降低，但以ZT12時為主，此時，膽固醇的合成受到顯著抑制，早晚間的波動差距（幅度）減小。AX組有所恢復(fù)，但作用并不明顯。CYP7A1是膽固醇氧化合成膽汁酸的關(guān)鍵酶，其表達的上調(diào)可促進肝臟膽固醇從膽汁中排出。CON組在ZT12時的CYP7A1 mRNA表達量極顯著低于光照開始（ZT0）時，而HFD組則主要在ZT12時表達量升高，從而表現(xiàn)出與CON組相反的晝夜節(jié)律波動，AX組可以糾正這種波動異常，主要上調(diào)ZT0時的表達，與CON組相似。</p><p class="ql-block">7、蝦青素對肝臟時鐘基因mRNA表達量及晝夜節(jié)律的影響</p><p class="ql-block">CON組CLOCK mRNA的表達存在顯著的晝夜節(jié)律變化，ZT0時高度顯著高于ZT12時（P＜0.001）。高脂飼養(yǎng)條件下晝夜節(jié)律消失，在ZT0時HDF組高度顯著低于CON組（P＜0.001）；而在ZT12時HFD組略低于CON組，但無顯著性差異。CLOCK/BMAL1是生物體內(nèi)相對保守的、以轉(zhuǎn)錄-翻譯為基礎(chǔ)的自身轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)回路。BMAL1基因的表達存在著顯著的晝夜節(jié)律，光照開始時（ZT0），HFD組極顯著低于CON組，經(jīng)蝦青素干預(yù)后BMAL1mRNA表達量得到高度顯著恢復(fù)（P＜0.001）；在光照結(jié)束時（ZT12）BMAL1 mRNA表達量高度顯著低于光照開始（ZT0），且各組間mRNA表達量趨于一致，且無顯著差異。高脂飼養(yǎng)條件下，BMAL1 mRNA表達量晝夜節(jié)律振幅降低，蝦青素干預(yù)能改善高脂所致的節(jié)律異常。</p><p class="ql-block">結(jié) 論</p> <p class="ql-block">　　與正常組相比，高脂模型組小鼠體質(zhì)量、肝臟指數(shù)、肥胖指數(shù)均高度顯著增加（P＜0.001），蝦青素干預(yù)后肝臟指數(shù)、肥胖指數(shù)均極顯著降低（P＜0.01）。高脂飼喂導(dǎo)致小鼠血脂水平升高（HDL-C除外），尤其是LDL-C濃度升高明顯，而蝦青素干預(yù)可以有效降低TC和LDL-C濃度，并升高HDL-C濃度，改善脂質(zhì)的代謝。高脂/高膽固醇飼喂會高度顯著升高小鼠血清ALT、AST活力（P＜0.001），造成肝損傷。與高脂模型組相比，蝦青素干預(yù)可極顯著降低小鼠ALT、AST活力（P＜0.01），緩解肝臟損傷，并明顯改善肝臟脂質(zhì)代謝關(guān)鍵酶的基因表達，包括脂肪酸合成酶和膽固醇合成關(guān)鍵酶羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶。同時，蝦青素干預(yù)也增加了膽固醇7α-羥化酶的表達量，促進膽固醇氧化。蝦青素調(diào)節(jié)上述基因的表達具有晝夜節(jié)律性，能夠緩解或修正由高脂導(dǎo)致的生物鐘節(jié)律相關(guān)因子時鐘晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)器及腦和肌肉芳香烴受體核轉(zhuǎn)運體樣蛋白1以及肝臟脂質(zhì)代謝關(guān)鍵基因晝夜節(jié)律表達的紊亂。本研究表明蝦青素具有改善高脂所致肝代謝紊亂的節(jié)律性調(diào)節(jié)作用。</p>